一项评估HLX43（抗PD-L1的ADC）联合HLX07（重组抗EGFR人源化单克隆抗体注射液）或斯鲁利单抗在晚期或转移性结直肠癌患者中的安全性、耐受性和有效性的Ib/II期临床研究

1. 试验前对试验内容、过程及可能出现的不良反应充分了解，并签署知情同意书，自愿参加该试验，能够按照试验方案要求完成研究；
2. 签署ICF时年龄≥ 18周岁，≤75周岁，性别不限；
3. 经组织病理学检查或细胞学证实的，晚期或转移性结直肠腺癌；且当地检测确诊为RAS/BRAF野生型肿瘤（仅适用第一部分研究）；
4. 既往接受过针对晚期或转移性结直肠腺癌以5-FU为基础的系统性抗肿瘤一线治疗失败，需记录到影像学疾病进展；
注：对于既往接受过根治性同步放化疗、新辅助/辅助化疗或放化疗，如果在治疗期间或停止治疗后≤6个月发生疾病进展，应将其算作一线治疗失败；如果超过半年，则不能算作一线治疗失败。
5. 已知为错配修复缺陷/高度微卫星不稳定（dMMR/MSI-H）的患者必须接受含PD-1免疫检查点抑制剂的治疗失败，需记录到影像学疾病进展（适用第一部分）；
6. 随机前4周内，BICR根据RECIST v1.1疗效评价标准，至少具有一个可测量病灶； 注：可测量靶病灶不能选自既往放疗部位。如果既往放疗部位的靶病灶是唯一一个可选靶病灶，需有显示放疗完成后该病灶明显进展的前后影像学证据。
7. 受试者同意提供满足检测需求的存档肿瘤组织标本（最近一次手术或活检，最好2年内）或同意进行活检采集肿瘤组织以进行PD-L1和EGFR表达检测；
注：需同时提供采集于非放疗部位，经福尔马林固定-石蜡包埋（FFPE）处理的肿瘤样本（石蜡块或未染色切片，需符合检测的质控标准）及上述标本的相关病理报告（如有）。
8. 首次研究药物给药前须与既往重大外科手术、医疗器械治疗、局 部放疗（骨病灶的姑息性放疗除外）、细胞毒性化疗、大分子靶向药物治疗、免疫治疗或生物制剂治疗间隔至少4周或药物的5个半衰期，以长者为准；与小分子靶向药物治疗间隔至少2周；与有抗肿瘤适应症的中药治疗或小手术间隔至少1周；且既往抗肿瘤治疗引起的AE 恢复至CTCAE v5.0 ≤1 级（外周神经毒性及脱发除外）；
9. 随机前7天内ECOG体力评分0-1分；
10. 预期生存期超过3个月；
11. 随机前1周内实验室检查证实有充分的器官功能（在首次用药前14天内，未接受如输血、粒细胞集落刺激因子，海曲泊帕或类似机制药物治疗）： 血液系统 ：嗜中性粒细胞(ANC)1.5×109/L~ 9.5×109/L ，血小板(PLT) ≥80×109/L ，血红蛋白(Hb) ≥90 g/L ，淋巴细胞（LYM） ≥0.8×109/L ；肝功能 ：总胆红素(TBIL) ≤1.5×正常值上限(ULN) ，谷氨酸氨基转移酶(ALT） ≤2.5×ULN（肝转移患者 ≤ 5×ULN），天门冬氨酸氨基转移酶(AST) ≤2.5×ULN（肝转移患者 ≤ 5×ULN），白蛋白 ≥30 g/L ；肾功能：肌酐(Cr) ≤1.5×ULN，如>1.5×ULN, 肌酐清除率需≥50 ml/分钟(根据Cockcroft-Gault公式计算）；凝血功能：活化部分凝血活酶时间(APTT) ≤1.5×ULN ，凝血酶原时间(PT) ≤1.5×ULN ，国际标准化比值(INR) ≤1.5×ULN。
12. 具有生育能力的男性和女性受试者必须同意在试验期间及最后一次研究药物给药后至少6个月内至少采用1种高度有效的避孕方法进行避孕；育龄期的女性受试者在入选前7天内的血妊娠试验必须为阴性。

1. 既往接受过靶向拓扑异构酶I的任何药物治疗，包括化疗、抗体偶联药物；既往接受过抗EGFR抗体药物治疗（适用第一部分研究）；既往接受过PD-1/PD-L1 或任何免疫相关靶点治疗(适用第二部分研究);
2. 适合接受以根治为目的的局部治疗（手术或放疗）；
3. 随机前2年内任何第二种恶性肿瘤的病史，但接受根治性治疗的早期恶性肿瘤除外（原位癌或Ⅰ期肿瘤），如非黑色素瘤皮肤癌、宫颈癌原位癌、局限性前列腺癌、乳腺原位导管癌、甲状腺乳头状癌；
4. 有遗传性出血倾向或凝血功能障碍，或随机前6个月内发生过动脉/静脉血栓或血栓栓塞事件，包括肺栓塞；
5. 已知或怀疑有角膜炎、溃疡性角膜炎或严重干眼病病史者；
6. 存在不可控的、需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹水；（需要以相对固定频率引流或需超过一周放置引流管；或预计两周内需要引流处理的大量腹水）；
7. 具有临床症状的脑转移、脊髓压迫、癌性脑膜炎，或有其他证据表明患者脑、脊髓转移灶尚未控制，经研究者判断不适合入组； 注：无症状或经研究者判断属于稳定的脑转移、脊髓压迫、癌性脑膜炎患者可以入组。(新发或治疗后需由研究者根据临床常规，进行至少4周的评估)；
8. 既往存在导致永久终止免疫治疗的不良事件；或既往存在≥2级的免疫相关性肺炎、免疫相关性心肌炎；
9. 受试者存在未能良好控制的心脑血管临床症状或疾病，包括但不限于：（1）NYHA II级以上心力衰竭或左室射血分数（LVEF）＜50%；（2）不稳定型心绞痛；（3）6个月内发生过心肌梗死或脑血管意外（除外腔隙性脑梗塞、轻微脑缺血或短暂性脑缺血发作）；（4）控制不良的心律失常（包括QTc间期男性≥ 450 ms、女性≥ 470 ms）（QTc间期以Fridericia公式计算）；（5）控制不佳的高血压（积极治疗后，收缩压>150 mmHg和或舒张压>100 mmHg）；
10. 既往接受过肠道支架植入术，且至筛选期肠道支架仍未出；有证据表明存在无法通过穿刺或近期外科手术解释的腹内积气；
11. 肠梗阻和/或曾有胃肠道梗阻临床体征或症状，包括与原有疾病有关或需要常规肠外水化、肠外营养或管饲的不完全梗阻。在首次用药或随机前2个月内需接受治疗或治疗后未缓解；
12. 准备进行或者既往接受过器官或骨髓移植的受试者；
13. 随机前2周内存在需要静脉注射抗生素治疗的活动性全身感染性疾病；
14. 随机前2周内使用过CYP2D6或CYP3A的强效抑制剂或强效诱导剂；
15. 随机前2周内接受过全身使用的皮质类固醇（强的松＞10mg/天或等价剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗的患者；除外以下情况：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型皮质类固醇治疗；在使用造影剂等情况下短期使用皮质类固醇进行预防治疗；
16. 存在已知活动性或可疑自身免疫病。但允许患有自身免疫相关甲状腺功能减退且接受甲状腺激素替代治疗的患者参与研究；
17. 随机前4周内接种过活疫苗或减毒活疫苗，灭活病毒性疫苗治疗季节性流感是允许的；
18. 已知受试者既往对大分子蛋白制剂/单克隆抗体产生过严重过敏反应，或对试验药物制剂成分过敏；
19. 患有活动性肺结核或者哮喘(已痊愈的童年时代哮喘/过敏，成人后无需任何干预的患者除外)；
20. 有免疫缺陷病史，包括人类免疫缺陷病毒（HIV）检测阳性，或统计分析方法 患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病；
21. 有活动性HBV、HCV感染或共感染者； 注：如果HBsAg（+）和/或HBcAb（+），则需检测HBV-DNA，结果必须< 500 IU/mL 或< 2500 copies/mL 或<正常值上限（ULN）方可入组，可入组的受试者如果HBV-DNA可检出，则须同意接受核苷类抗乙肝病毒治疗；如HCV抗体（+），则必须检测HCV-RNA，结果需<正常值上限（ULN）方可入组；存在乙肝及丙肝共同感染的受试者需排除（HBsAg或HBcAb检查呈阳性，且HCV抗体检查呈阳性）；
22. 妊娠期或哺乳期女性；
23. 研究者认为受试者存在任何临床或实验室检查异常或其他原因而不适合参加本临床研究。