阿得贝利单抗联合阿帕替尼及白蛋白紫杉醇治疗晚期二线神经内分泌肿瘤的单臂、前瞻性的临床研究

1.对本研究已充分了解并自愿签署知情同意书；
2.年龄：18-75 岁；
3.经组织病理确诊的晚期（无法手术切除的局部晚期或远处转移）神经内分泌肿瘤；
4. 经过一线系统治疗失败；
5. 患者有可测量病灶（根据 RECIST 1.1 标准）；
6. 主要器官功能正常，即符合下列标准：
（1） 血常规检查标准需符合：HB>=90g/L（28天内未输血）； ANC>=1.5×10^9/L；PLT>=80×10^9/L。
（2） 生化检查需符合以下标准： BIL <=1.5 倍正常值上限(ULN) ； bALT 和 AST <=2.5 ULN；如有肝转移，则 ALT 和 AST <=5 ULN c，Cr <=1.5ULN 或肌酐清除率(CCr)>=60ml/min；
（3）多普勒超声评估：左室射血分数 (LVEF) >=正常值低限 (50%)。
7. ECOG 体力状况0或1分；
8. 预期生存超过12周；
9. 育龄女性应为同意在研究期间和研究结束后6个月内必须采用避孕措施（如宫内节 育器，避孕药或避孕套）；在研究入组前的7天内血清或尿妊娠试验阴性，且必须为 非哺乳期患者；男性应同意在研究期间和研究期结束后6个月内必须采用避孕措施的患者。

1.存在已知不受控制或有症状的活动性中枢神经系统（CNS）转移，表现为临床症状、脑水肿、脊髓压迫、癌性脑膜炎、软脑膜疾病和/或进行性生长。对于已得到充分治疗的中枢神经系统转移，并且神经系统症状可以在入组前至少2周恢复到基线水平（与CNS治疗相关的残留体征或症状除外），可以将其包括在内。此外，受试者必须在入组前至少2周停止皮质类固醇或接受稳定剂量<=10 mg/d或逐渐减少剂量的泼尼松（或等效剂量的其他皮质类固醇）； 2.在入组前接受过以下治疗或药物： （1）入组前28天内行大手术（允许组织活检和外周静脉穿刺中心静脉导管[PICC]/输液口植入）； （2）入组前7天内使用免疫抑制药物，不包括鼻喷雾剂和吸入性皮质类固醇或生理剂量的全身类固醇激素（泼尼松或其他等效生理剂量的皮质类固醇不超过10 mg/d）； （3）入组前28天内或计划在研究期间接受减毒活疫苗以及研究药物治疗结束后60天内； （4）入组前28天内接受化疗； 3.在过去5年内患有其它恶性肿瘤，根治术后的皮肤基底细胞或鳞状细胞癌，或宫颈原位癌除外； 4.存在任何活动性、已知或疑似自身免疫性疾病。允许处于稳定状态且不需要全身免疫抑制治疗的受试者，例如I型糖尿病、只需要激素替代治疗的甲状腺功能减退症和不需要全身治疗的皮肤病（例如白癜风、牛皮癣和脱发）； 5.在入组前3个月内有临床显着的出血症状或明显的出血倾向；入组前6个月内发生胃肠道穿孔和/或胃肠道瘘管； 6.6个月内发生过动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括暂时性缺血性发作）、深静脉血栓及肺栓塞者； 7.严重、未愈合或裂开的伤口以及活动性溃疡或未经治疗的骨折； 8.在研究治疗开始前6个月内有肠梗阻和/或有胃肠道梗阻的临床体征或症状； 9.存在间质性肺疾病、非感染性肺炎或无法控制的全身性疾病； 10.影像学显示肿瘤已侵犯重要血管周或经研究者判断在后续研究期间肿瘤极有可能侵袭重要血管而引起致命大出血的患者； 11.对研究药物过敏； 12.存在任何重度和/或未能控制的疾病，包括： （1）血压控制不理想（收缩压>=150 mmHg或舒张压>=100 mmHg）的患者； （2）患有I级以上心肌缺血或心肌梗塞、心律失常（包括QT间期>=480 ms）及I级心功能不全； （3）活动性或未能控制的严重感染； （4）肝脏疾病如失代偿性肝病、活动性乙肝（HBV-DNA>=10^4拷贝数/ml或2000 IU/ml）或丙肝（丙肝抗体阳性，且HCV-RNA高于分析方法的检测下限）； （5）尿常规提示尿蛋白>=++，且证实24小时尿蛋白定量>1.0 g者； 13.有免疫缺陷病史，包括HIV检测阳性或患有其它获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史者； 14.具有影响口服药物的多种因素（比如无法吞咽、胃肠道切除术后、慢性腹泻和肠梗阻等）者； 15.在入组前6个月内观察到以下任何情况：心肌梗塞、严重/不稳定型心绞痛、NYHA 2级或更高心功能不全、临床上显着的室上性或室性心律失常以及症状性充血性心力衰竭； 16.在入组前4周内全身使用抗生素>=7天，或在筛查期间/首次给药前>38.5°C不明原因的发烧（根据研究者的判断，可以招募由肿瘤引起的发烧）； 17.已知同种异体器官移植或异基因造血干细胞移植史； 18.在入组前4周内参与任何其他药物临床研究，已知精神药物滥用或药物滥用史； 19.研究者认为不适合入组的患者。