艾帕洛利托沃瑞利单抗一线治疗PD-L1 肿瘤比例评分≥50%局部晚期或转移性非小细胞肺癌：一项前瞻性、单臂II期研究

1.自愿签署知情同意书，包括遵守知情同意书（ICF）和本方案中列出的要求和限制。
2.经组织学或细胞学证实的不可手术 IIIB 期-IV 期转移性非小细胞肺癌（根据 AJCC 第 8 版 TNM 分期）。
3.既往未接受过系统性治疗的 NSCLC 患者。
4.年龄 18-80 岁，性别不限。
5.对于既往接受过针对非转移性疾病的根治性新辅助、辅助化疗、放疗或放化疗的患者，自最后一次化疗、放疗或放化疗以来，至入组时必须有至少 6 个月的无治疗间隔期。
6.根据 RECIST 1.1 标准，经研究者/放射科评估存在可测量疾病。先前接受过放射治疗的病灶只有在该部位自放疗以来明确出现疾病进展且该病灶并非唯一病灶时，才可视为可测量病灶。
7.已接受治疗且无症状的中枢神经系统转移瘤患者符合入选条件（注：对于＜1 cm 的单发脑转移灶且无症状的患者无需进行脑照射即可入组），但需满足以下所有标准：a）仅允许幕上和小脑转移瘤（即不允许中脑、脑桥、延髓或脊髓转移）。 b）无需长期使用皮质类固醇治疗中枢神经系统疾病。 c）入组前 7 天内未接受过立体定向放射治疗，14 天内未接受过全脑放射治疗。 d）在中枢神经系统定向治疗完成与筛查放射学检查之间，未发现有中间进展的证据。 e）在筛查扫描中发现新无症状中枢神经系统转移灶的患者必须接受中枢神经系统转移灶的放射治疗和/或手术治疗。治疗后，如果满足所有其他标准，这些患者无需再进行额外的脑部扫描即可纳入研究。
8.ECOG 评分 0 ~ 2 分。
9.体重≥30kg。
10.预计生存期≥12 周。
11.在入组前 14 天内获得的以下实验室检查结果所定义的足够的血液学和器官功能： a）血红蛋白≥9.0 g/dL； b）绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5 × 10^9/L； c）血小板计数≥100 × 10^9/L； d）血清胆红素≤1.5 倍常规上限（ULN）； e）天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5 常规上限（ULN）； f）肌酐清除率（CrCl）＞ 40 mL/min （Cockcroft-Gault 公式计算）； g）国际标准化比值（INR）或活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤ 正常上限（ULN）的 1.5 倍。此标准仅适用于未接受治疗性抗凝的患者。
12.肿瘤细胞中 PD-L1 表达≥50%（TPS≥50%，可接受签署知情同意书当天6个月内的肿瘤细胞PD-L1检测结果）。对于既往未进行PD-L1表达检测的患者，需提供存档的肿瘤组织样本或新获取的未经放射治疗的肿瘤病灶的穿刺活检或切除活检样本。福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）组织块优于切片。新获取的活检样本优于存档组织；
13.对于绝经前女性患者，在首次接受研究药物治疗前 72 小时内需提供尿液或血清妊娠试验阴性结果。若女性患者停经已达 12 个月且无其他医学原因解释，则可认定为绝经后状态。对于绝经后状态确认，需依据相关医学证据，以下是针对年龄的具体分层要求： a） 年龄＜ 50 岁的女性，如果在停止外源性激素治疗后闭经 ≥12 个月，且促黄体生成素和促卵泡生成素水平处于满足绝经后范围，或已接受去势手术，则会被视为绝经后女性。 b） 年龄≥50 岁的女性，如果在停止所有外源性激素治疗后闭经≥ 12 个月，或因放疗导致绝经且末次月经在 1 年以上，或因化疗导致绝经且末次月经在 1 年以上，或已接受去势手术，则会被视为绝经后妇女。
14.女性受试者符合参与条件需满足以下条件：未怀孕、未哺乳，且至少符合以下条件之一： a） 不属于具有生育能力的女性（WOCBP）； b） 为 WOCBP 需（患者和/或其伴侣）同意使用一种高效避孕方法（失败率低于每年 1%），并持续使用至艾帕洛利托沃瑞利单抗最后一次给药后 6 个月，以较晚者为准。此类方法包括复方（含雌激素和 孕激素）避孕药、仅含孕激素且能抑制排卵的避孕药并 配合另一种额外的屏障避孕法（始终含杀精剂）、宫内 节育器（IUD）、宫内激素释放系统（IUS）、双侧输卵 管结扎、伴侣已行输精管结扎术（前提是整个研究期间 仅此一位伴侣）以及禁欲。
15.对于有生育能力女性伴侣的男性患者，需（患者和/或伴侣）同意使用一种或多种高效避孕方法，且在持续正确使用的情况下失败率低（< 1%每年），并在艾帕洛利托沃瑞利单抗最后一次给药后继续使用 6 个月。男性患者在本研究期间及艾帕洛利托沃瑞利单抗最后一次给药后至少 6 个月内不得捐献精子。

1.携带EGFR-敏感突变或ALK融合或ROS1融合或MET14跳突或RET融合或HER2突变或KRAS G12C突变（注：EGFR 敏感突变是指那些可采用酪氨酸激酶抑制剂（包括奥希替尼、厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼等）进行治疗的突变。非鳞状组织学类型的受试者在源文件中有 EGFR 突变状态和/或 ALK 易位状态等基因状态的记录之前，不会被纳入研究；对于已知主要为鳞状组织学类型肺癌的入组受试者，将无需进行基因突变分子检测。
2.脊髓受压未通过手术和/或放疗得到明确治疗，或此前已诊断并治疗过脊髓受压但无证据表明在入组前疾病已临床稳定超过 2 周。
3.需要反复进行引流操作（每月 1 次或更频繁）的未受控制的胸腔积液、心包积液或腹水。
4.未控制或有症状的高钙血症（离子钙＞1.5 mmol/L 或血钙＞12 mg/dL 或校正血清钙＞ULN）。
5.有严重过敏、过敏性休克或其他对嵌合抗体、人源化抗体或融合蛋白的超敏反应史。
6.前正参与或曾参与过试验性药物的试验，或在首次接受试验治疗前 4 周内使用过试验性器械。（注：已进入试验性研究随访阶段的受试者，只要距上次试验性药物的最后一次给药已满 4 周，即可参与）。
7.既往接受过免疫介导治疗，包括但不限于其他抗细胞毒性 T淋巴细胞相关抗原 4（抗 CTLA-4）、抗程序性细胞死亡蛋白 1（抗 PD-1）、抗程序性细胞死亡配体 1（抗 PD-L1）和抗程序性细胞死亡配体 2（抗 PD-L2）抗体治疗，但不包括治疗性抗癌疫苗。
8.在试验治疗开始前 2 周内接受过放疗，或在首次试验治疗给药前 6 个月内接受过肺部放疗剂量大于 30 戈瑞（Gy）的患者。患者必须已从所有放疗相关毒性中恢复，无需使用皮质类固醇，且未出现放射性肺炎。对于非中枢神经系统疾病的姑息性放疗（≤ 2 周的放疗），允许 1 周的洗脱期。
9.该患者的非小细胞肺癌可以通过手术切除、经放疗科会诊以及 MDT 讨论适宜进行根治性放化疗治疗（注：如果受试者接受了重大手术，必须在开始试验治疗前从手术的毒性及/或并发症中充分恢复）。
10.肿瘤标本无法评估 PD-L1 表达情况。
11.已知中线部位脑转移瘤、未经治疗的中枢神经系统转移灶和/或癌性脑膜炎。既往接受过脑转移灶治疗的患者也可参加，但需满足影像学稳定（即重复影像学检查至少 4 周无进展迹象[注意：重复影像学检查应在研究筛选期间进行]）、临床稳定且在首次试验治疗前至少 14 天无需使用类固醇治疗。
12.患有活动性自身免疫性疾病，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、吉兰-巴雷综合征、多发性硬化症、血管炎或肾小球肾炎，在过去 2 年内需要全身治疗（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素、肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法）不被认为是一种全身性治疗，是允许的。
13.有特发性肺纤维化、机化性肺炎（如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎、特发性肺炎病史，或筛查胸部 CT 扫描显示有活动性肺炎的证据。
14.既往接受过异体组织/实体器官移植。
15.在首次试验治疗前 30 天内接种过活疫苗或预计在研究期间需要接种此类活疫苗。活疫苗包括但不限于以下几种：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗（BCG）和伤寒疫苗。注射用季节性流感疫苗通常是灭活病毒疫苗，允许接种。
16.在纳入研究前 4 周内出现严重感染，包括但不限于因感染并发症住院、菌血症或重症肺炎。
17.在研究者看来，受试者有既往史或当前存在任何可能影响试验结果、妨碍其全程参与试验或参与试验不符合其最大利益的状况、治疗或实验室检查异常。
18.已知患有精神疾病或药物滥用障碍，会妨碍其配合试验要求。
19.在签署知情同意书时，是否为任何非法药物的常规使用者（包括“娱乐性使用”），或在过去一年内有药物滥用（包括酒精）史。
20.未控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的心力衰竭、未控制的高血压、不稳定型心绞痛、未控制的心律失常、活动性间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病，或可能限制患者依从研究要求、显著增加不良事件发生风险或影响患者签署书面知情同意书能力的精神疾病/社会状况。
21.除以下情况外，其他原发性恶性肿瘤病史： a） 在首次接受免疫治疗前至少 5 年已治愈且无已知活动性疾病的恶性肿瘤，且复发风险较低； b） 充分治疗的非黑色素瘤的皮肤癌或无疾病证据的恶性黄斑； c） 原位癌经充分治疗且无疾病迹象。
22.活动性感染包括活动性结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及符合当地实践的结核病检测）、乙型肝炎（已知的乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 阳性结果）、丙型肝炎（HCV）或人类免疫缺陷病毒（HIV 1/2 抗体阳性）。既往或已治愈的乙型肝炎感染患者（定义为存在乙型肝炎核心抗体且无HBsAg）符合条件。丙型肝炎抗体阳性患者只有在聚合酶链反应检测丙型肝炎 RNA 结果为阴性时才符合条件。
23.使用弗里德里西亚公式（Fridericia's formula）校正心率后的平均 QT 间期（QTcF）≥ 470 毫秒，该值由 3 次心电图（在15 分钟内每隔 5 分钟记录一次）计算得出。
24.已知对任何研究药物或研究药物的任何辅料存在过敏或过敏反应。
25.在第一次给药前42天内进行重大外科手术（由研究者定义）。
26.在纳入研究前 2 周内使用全身性免疫抑制药物（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子[抗 TNF]药物）进行治疗，以下情况除外： a） 鼻内、吸入、局部用类固醇或局部类固醇注射（例如关节内注射）； b） 全身性皮质类固醇，生理剂量不超过 10 毫克/天的强的松或其等效物； c） 用于预防过敏反应（如 CT 扫描前用药）的类固醇药物。
27.处于妊娠期或哺乳期的女性患者，以及有生育能力且不愿从筛选至最后一次服用试验药物后 6 个月内采取有效避孕措施的男性或女性患者。