mRNA免疫治疗技术在EB病毒相关的难治性恶性肿瘤中的应用

阶段1：mRNA疫苗单药治疗研究阶段
1. ≥18岁男性或女性患者；
2. 至少二线标准治疗失败的IV期EBV相关鼻咽癌、NK/T淋巴瘤及EBV相关的胃癌等EB病毒阳性肿瘤患者（组织EBER FISH检测阳性）；
3. ECOG体力状况评分：0～2分；
4. 预计生存期≥3个月；
5. 主要器官功能良好，即给药前14天内相关检查指标满足以下要求：
(1) 血常规检查：血红蛋白≥90g/L（14天内未输血）；中性粒细胞计数>1.5×109/L；血小板计数≥80×109/L；
(2) 生化检查：总胆红素≤1.5×ULN（正常值上限）；血谷丙转氨酶（ALT）或血谷草转氨酶（AST）≤2.5×ULN；如有肝转移，则ALT或AST≤5×ULN；内生肌酐清除率≥60ml/min（Cockcroft-Gault公式）；
(3) 心脏多普勒超声评估：左室射血分数(LVEF)≥50%；
(4) 如研究者认为受试者以上检查指标低于方案下限是由肿瘤本病进展导致，可综合评估决定是否入组患者；
6. 统一签署书面知情同意书
(1) 受试者必须按照主管部门和研究机构的指南签署EC批准的书面知情同意书并署上日期。知情同意书必须在进行任何方案相关程序（不属于受试者常规医疗的部分内容）之前签署；
(2) 受试者必须愿意而且能够遵守日程表规定的访视、治疗方案、实验室检查，及遵守研究的其他要求；

阶段2：mRNA疫苗联合治疗研究阶段
1. ≥18周岁的男性或女性患者；
2. 至少接受过一线系统治疗且治疗失败的、经组织学或细胞学确诊为EBV阳性晚期或难治性肿瘤【原位杂交（ISH或FISH）检测肿瘤组织中EBER阳性】，包括且不限于：鼻咽癌、胃癌、淋巴瘤等；
3. 至少有一个可测量或可评估靶病灶；
4. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分：0~2分；
5. 预计生存期≥3个月；
6. 主要器官功能良好，即相关检查指标满足以下要求：
(1) 血红蛋白≥80 g/L，中性粒细胞计数≥1.0×109/L，血小板计数≥80×109/L（首次给药前14天内或药物5个半衰期内（以时间较短者计算）未用过粒细胞集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、重组人红细胞生成素、重组人血小板生成素；首次给药前7天内未输成分血）；
(2) 总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN）；如有肝转移或Gilbert综合征，则总胆红素≤3×ULN；
(3) 丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN；如有肝转移，则ALT或AST≤5×ULN；
(4) 血清肌酐（SCr）≤1.5×ULN或肌酐清除率≥50 mL/min（Cockcroft-Gault公式）；
(5) 凝血酶原时间（PT）、国际标准化比率（INR）≤1.5×ULN（除非正在使用华法林抗凝）；
(6) 心脏多普勒超声评估：左室射血分数（LVEF）≥45%；
(7) 如研究者认为受试者以上检查指标低于方案下限是由肿瘤本病进展导致，可综合评估决定是否入组患者；
7. 受试者治疗期间无妊娠计划且同意在试验期间及停止治疗4个月内自愿采取有效的避孕措施，且育龄期女性妊娠为阴性；
8. 能够理解并在试验前自愿签署书面的知情同意书；
9. 能够与研究者进行良好的沟通并能依照方案规定完成试验。

阶段1：mRNA疫苗单药治疗研究阶段 1. 4周内参加过其他药物临床试验； 2. 患者既往有其它肿瘤病史，除非是原位宫颈癌，治疗过的皮肤鳞癌或膀胱上皮性肿瘤或其它已经接受根治性治疗的恶性肿瘤（至少在入组前5年以上）； 3. 有未能良好控制的心脏临床症状或疾病，如：NYHA2级以上心力衰竭，不稳定型心绞痛，1年内发生过心肌梗死，有临床意义的室上性或室性心律失常需要治疗或干预的患者； 4. 对于女性受试者：妊娠期或哺乳期妇女； 5. 患者有活动性肺结核、细菌或真菌感染（≥2级of NCI-CTCAE 5.0）；有HIV感染活动性HBV感染，HCV感染； 6. 具有精神类药物滥用史且无法戒除者或有精神障碍的； 7. 受试者存在任何活动性自身免疫病或有自身免疫病病史（如以下，但不局限于：葡萄膜炎，肠炎，垂体炎，肾炎，甲状腺功能亢进，甲状腺功能降低；受试者患有白癜风或在童年期哮喘已完全缓解，成人后无需任何干预的可纳入；受试者需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘则不能纳入）； 8. 接种部位有任何异常或永久性身体艺术（例如纹身），研究者认为会妨碍观察接种部位局部反应； 9. 已接种过mRNA药物的患者； 10. 曾参与涉及脂质纳米粒（本研究疫苗的组成成分之一）的临床试验； 11. 存在肌肉注射禁忌症； 12. 有药物滥用史或已知的医疗、心理或社会状况，如酗酒或吸毒史； 13. 已知对研究疫苗（包括任何辅料）有过敏、超敏反应或不耐受。既往有任何药物、食物、接种疫苗的严重过敏史，如过敏性休克、过敏性喉头水肿、过敏性呼吸困难、过敏性紫癜、血小板减少性紫癜、局部过敏坏死反应（Arthus反应）等； 14. 筛选期至全程注射药物后12个月，女性受试者有怀孕计划或男性受试者的伴侣有怀孕计划； 15. 根据研究者的判断，有严重的危害患者安全或影响患者完成研究的伴随疾病。 阶段2：mRNA疫苗联合治疗研究阶段 1. 患者既往有其它肿瘤病史，但已治愈的且筛选前5年内未复发的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、原位宫颈癌、胃肠道粘膜内癌等研究者认为可以入组的恶性肿瘤史除外； 2. 中枢神经系统（CNS）肿瘤或CNS转移； 3. 有临床症状需要引流的胸水、腹水、心包积液；肝性脑病、肝肾综合征或Child-Pugh B级或更为严重肝硬化； 4. 已知患有侵袭性NK细胞白血病或NK淋巴母细胞白血病/淋巴瘤；或伴有嗜血细胞综合征； 5. 已知伴有未能良好控制的心脏临床症状或疾病，如：纽约心脏病协会（NYHA）II级以上心力衰竭，不稳定型心绞痛，6个月内发生过心肌梗死，有临床意义且需要治疗或干预的室上性或室性心律失常患者； 6. 任何活动性自身免疫病或有自身免疫病病史，包括但不限于与免疫有关的神经疾病、多发性硬化症、自身免疫性（脱髓鞘）神经病、格林巴利综合征、重症肌无力、系统性红斑狼疮（SLE）、结缔组织疾病、硬皮病、炎症性肠病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎、自身免疫性肝炎、中毒性表皮坏死松解症（TEN）或Stevens-Johnson综合征（使用稳定剂量的胰岛素的I型糖尿病除外）； 7. 有任何不可控的临床疾病（例如，呼吸系统、循环系统、消化系统、神经系统、血液系统、泌尿生殖系统、内分泌系统疾病）或精神疾病（例如，抑郁，精神分裂症）或其他重大疾病等经研究者评估，认为会妨碍提供知情同意、干扰试验结果的解读、参加本试验可能给受试者带来风险、或以其他方式影响实现试验目的； 8. 已知间质性肺炎病史或高度怀疑有间质性肺炎的患者；或存在肺部异常，可能会对试验期间可疑的药物相关肺毒性的检测或处理造成干扰的患者； 9. 对试验药物（包括任何辅料）过敏。既往有任何药物、食物、接种疫苗的严重过敏史，如过敏性休克、过敏性喉头水肿、过敏性呼吸困难、过敏性紫癜、血小板减少性紫癜、局部过敏坏死反应（Arthus反应）等； 10. 接种部位有任何异常或永久性身体艺术（例如纹身），研究者认为会妨碍观察接种部位局部反应； 11. 最近一次抗肿瘤治疗（放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗或局部-区域治疗）距首次接种不足4周或药物5个半衰期内（以时间较短者计算），或姑息性放疗距首次接种不足2周；既往抗肿瘤治疗后抗肿瘤治疗相关不良反应（脱发除外）未恢复至NCI CTCAE≤1级或入选标准的患者； 12. 首次给药前14天内，使用皮质类固醇（>10 mg/天的泼尼松或等价剂量的其他糖皮质激素）或其他免疫抑制剂进行系统治疗的受试者。在没有活动性自身免疫疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和剂量≤10 mg/天泼尼松疗效剂量的肾上腺激素替代； 13. 首次给药前6个月内接种过mRNA疫苗或脂质纳米颗粒（LNP）等同类纳米颗粒递送药物； 14. 筛选前4周内接受过大手术（导管置入、方案要求进行的活检手术等小手术不作为排除标准），或入组前手术或创伤的影响消除不足14天； 15. 有药物滥用史或已知的医疗、心理或社会状况，如酗酒或吸毒史； 16. 已知乙肝病毒、丙肝病毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）、梅毒等活动性感染： (1) HBsAg（+）或HBcAb（+），且HBV DNA拷贝数≥2000 IU/mL（或所在研究中心阳性检测值下限）； (2) HCVAb阳性，且HCV RNA≥所在研究中心ULN。 17. 妊娠期或哺乳期妇女； 18. 研究者认为存在任何不适宜受试者进入本项试验的其它因素。