PM1032治疗晚期实体肿瘤的I/IIa期临床研究

1） 自愿参加临床研究；完全了解本研究并自愿签署知情同意书；愿意遵循并有能力完成所有试验程序；
2） 男性或女性，年龄 18 至 75 周岁（含边界值）；
3） 经组织学或细胞学证实、局部晚期不可手术切除或转移的恶性肿瘤受试者，无标准治疗方案，或标准治疗方案失败或不耐受标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗方案：
3.1）I 期剂量递增研究：胃/胃食管结合部腺癌、食管癌、胰腺癌等；
3.2）I期初步剂量扩展试验、IIa期剂量扩展试验和固定剂量试验：胃/胃食管结合部腺癌、食管癌、胰腺癌、其他瘤种（胆道恶性肿瘤、结直肠癌、黏液性卵巢癌等），肿瘤组织样本经中心实验室检测 CLDN18.2 表达阳性（IHC：肿瘤细胞膜任意强度染色，阳性细胞比例≥1%） ；
4） 有充足的器官功能，定义如下：
4.1）血液系统（在开始研究治疗前14天内，未接受如输血、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或其他医学支持的情况下）：
4.1.1）中性粒细胞计数（ANC）≥ 1.5×109/L；
4.1.2）血小板计数（PLT）≥ 100×109/L；
4.1.3）血红蛋白（Hb）≥ 90 g/L；
4.2）肝功能：
4.2.1）总胆红素（TBIL）≤ 正常上限（ULN）；Gilbert 病受试者应 ≤3×ULN；
4.2.2）谷草转氨酶（AST）或谷丙转氨酶（ALT）水平 ≤ 1.5×ULN；碱性磷酸酶（ALP）≤ 1.5×ULN（骨转移受试者除外）；
4.3）肾功能：
4.3.1）血清肌酐 ≤ 1.5×ULN 或肌酐清除率 ≥ 50 ml/min（CockcroftGault 公式：（[140-年龄] ×体重[kg]×[0.85，仅对于女性]）/（72 × 肌酐 (mg/dL）））（肌酐单位换算：1 mg/dL = 88.4 μmol/L）；
4.3.2）尿蛋白定性 ≤ 1+；如尿蛋白定性 ≥ 2+，则需进行 24 h 尿蛋白定量检查，如 24 h 尿蛋白定量 < 1 g，则可以接受；
4.4）凝血功能：
国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（APTT）应 ≤ 1.5×ULN；肝转移或肝癌受试者应 ≤ 2×ULN；
5） 体力状况美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为 0-1（见附录 1）；
6） 预期生存期≥12 周；
7） I 期剂量递增研究：根据 RECIST 1.1，至少有一个可评估的肿瘤病灶；I 期初步剂量扩展、固定剂量研究、IIa 期剂量扩展研究：根据 RECIST 1.1，至少有一个可测量的肿瘤病灶（位于既往放疗区域或其他局部区域性治疗部位的肿瘤病灶，一般不作为可测量病灶，除非该病灶出现明确进展或放疗三个月后持续存在；不接受将仅有的骨转移或仅有的中枢神
经系统转移作为可测量病灶）；
8） 受试者应提供研究治疗前 24 个月内的归档肿瘤组织标本，用于CLDN18.2 分析，具体要求如下：
8.1) I 期剂量递增研究：尽量获得肿瘤组织标本；
8.2) 初步剂量扩展、固定剂量研究、IIa 期剂量扩展研究：受试者必须提供肿瘤组织标本，如无法获得归档标本，须在研究治疗前 28 天内活检采集标本（不接受骨活检标本）；如受试者因特殊原因无法提供符合上述时限要求的标本，经申办方医学监查员同意后，受试者也可参与筛选；受试者须在筛选期获得 CLDN18.2 表达结果，阳性方可入组。
9） 有生育能力的女性受试者开始研究治疗前 7 天内的血清妊娠结果为阴性，且愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后 6 个月内，保持禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施（如宫内节育器、避孕套）；
10）男性受试者愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后 6 个月内，禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施，且在此期间不捐献精子。

1） 严重过敏性疾病史、严重药物（含未上市的试验药物）过敏史或已知对本试验用药任何成分过敏；
2） 既往接受过 4-1BB 单/双抗等免疫共刺激分子激动剂治疗；
3） 既往接受过靶向 CLDN18.2 单/双抗或细胞治疗；
4） 有肝炎（非酒精性脂肪性肝炎、酒精性或自身免疫性肝炎）或肝硬化病史；
5） 活动性乙型肝炎（HBsAg 或者 HBcAb 阳性，且 HBV-DNA > 500 IU/mL或研究中心检测下限 [仅当研究中心检测下限高于 500IU/ml 时]）；活动性丙型肝炎（HCV 抗体阳性且 HCV-RNA 高于研究中心检测下限），允许纳入接受除干扰素外的预防性抗病毒治疗的患者；
6） 存在以下胃肠道症状：
6.1）开始研究治疗前 4 周内存在不可控制的呕吐；
6.2）开始研究治疗前 3 个月内存在需治疗的活动性消化性溃疡；
6.3）开始研究治疗前 4 周内存在活动性结肠炎，包括感染性、放射性、缺血性肠炎；
6.4）经研究者判断受试者存在胃出血或胃穿孔风险；
7） 具有临床症状的脑实质转移或脑膜转移，经研究者判断不适合入组；
8） 目前有明确的间质性肺病或非感染性肺炎，局部放疗引起的除外；
9） 目前存在无法控制的胸腔、心包、腹腔积液；
10）目前存在需要静脉抗感染治疗的活动性感染者；
11）患有活动性、或曾患过且有复发可能的自身免疫性疾病的患者（如系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，血管炎等），除外临床稳定的自身免疫甲状腺病、I 型糖尿病患者；
12）既往接受免疫治疗者，发生过≥3 级的免疫治疗相关不良事件（irAE）或≥2 级免疫相关性心肌炎；
13）既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到 NCI-CTCAE V5.0 等级评价 ≤1 级（研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、2 级外周神经毒性、经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退等）；
14）在开始研究治疗前接受过以下治疗或药物：
14.1）开始研究治疗前 28 天之内接受过重要脏器外科手术（不包括穿刺活检），或需要在试验期间接受择期手术；
14.2）开始研究治疗前 28 天内接种过减毒活疫苗；
14.3）首次给药前 4 周内接受过化疗、根治性/广泛性放疗、生物治疗、内分泌治疗等抗肿瘤药物治疗，以下几项也需除外：6 周内接受过亚硝基脲或丝裂霉素 C 治疗；2 周内接受口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物或仍在药物的 5 个半衰期内（以时间长的为准）；2 周内接受过有抗肿瘤适应症的中药治疗；7 天内接受过重要器官（如脑、肝、肺）姑息性放
疗；
14.4）开始研究治疗前 14 天内接受过系统使用的糖皮质激素（强的松>10 mg/天或等价剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗；以下情况除外：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗；短期使用糖皮质激素进行预防治疗（如预防造影剂过敏）；
14.5）开始研究治疗前 14 天内使用过静脉广谱抗生素≥7 天（仅适用于 I期初步剂量扩展、IIa 期剂量扩展、固定剂量研究）；
14.6）开始研究治疗前3个月内，使用过免疫检查点激动剂治疗，或免疫检查点抑制剂治疗（如细胞毒 T 淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）、PD-1、PD-L1、LAG3 单/双抗等）（仅适用于 I 期部分；
15）开始研究治疗前 3 个月内存在活动性出血；
16）开始研究治疗前 5 年内，曾患有其他活动性恶性肿瘤，可进行局部治疗且已治愈的恶性肿瘤除外（如皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、浅表性或非侵袭性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌、甲状腺乳头状癌）
（适用于 IIa 期）；
17）既往曾接受过异基因造血干细胞移植或器官移植者；
18）需长期使用非甾体类抗炎药（NSAIDs）；
19）有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于：
19.1）存在严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-III 度房室传导阻滞；
19.2）经 Fridericia法校正的 QT间期（QTcF）均值，男性>450 ms，或女性>470 ms；
19.3）开始研究给药前 6 个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他 3 级及以上心脑血管事件；
19.4）美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级 ≥ II 级（见附录 2），
或左室射血分数（LVEF）<50％；
19.5）临床无法控制的高血压（经治疗后收缩压 ≥160 mmHg和/或舒张压
≥100 mmHg）；
19.6）存在任何可能增加 QTc 延长或心律失常风险的因素，如心衰、或正在使用任何已知可延长 QT 间期的伴随药物；
20）已知有酒精滥用、精神类药物滥用或吸毒史；
21）精神障碍者或依从性差者；
22）有免疫缺陷病史，包括 HIV 抗体检测阳性；
23）活动性梅毒感染；
24）经研究者判断，受试者基础病情可能会增加其接受试验用药治疗的风险，或是对于出现的毒性反应及 AE 的解释造成混淆的；
25）妊娠期或哺乳期女性；
26）其他研究者认为不适合参加本研究的情况。