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淋巴内皮样细胞通过细胞因子驱动的胆固醇代谢促进胶质母细胞瘤干细胞的生长

原文发布日期：2024-01-03

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淋巴内皮样细胞通过细胞因子驱动的胆固醇代谢促进胶质母细胞瘤干细胞的生长

Lymphatic endothelial-like cells promote glioblastoma stem cell growth through cytokine-driven cholesterol metabolism

原文发布日期：2024-01-03

英文摘要：

Glioblastoma is the most lethal primary brain tumor with glioblastoma stem cells (GSCs) atop a cellular hierarchy. GSCs often reside in a perivascular niche, where they receive maintenance cues from endothelial cells, but the role of heterogeneous endothelial cell populations remains unresolved. Here, we show that lymphatic endothelial-like cells (LECs), while previously unrecognized in brain parenchyma, are present in glioblastomas and promote growth of CCR7-positive GSCs through CCL21 secretion. Disruption of CCL21–CCR7 paracrine communication between LECs and GSCs inhibited GSC proliferation and growth. LEC-derived CCL21 induced KAT5-mediated acetylation of HMGCS1 on K273 in GSCs to enhance HMGCS1 protein stability. HMGCS1 promoted cholesterol synthesis in GSCs, favorable for tumor growth. Expression of the CCL21–CCR7 axis correlated with KAT5 expression and HMGCS1K273 acetylation in glioblastoma specimens, informing patient outcome. Collectively, glioblastomas contain previously unrecognized LECs that promote the molecular crosstalk between endothelial and tumor cells, offering potentially alternative therapeutic strategies.

摘要翻译：

胶质母细胞瘤（Glioblastoma）是目前已知最具致命性的原始中枢神经系统肿瘤，其上层是由被称为“干细胞群”（GSCs）的胶质母细胞前体细胞所构成。这些GSCs通常位于微环境中某个特定的位置中，并从血管内皮细胞那里得到维持发育所需的信号。但是，组成这种环境的异质性血管内皮细胞群体的作用机制尚待明确。在本研究中，我们发现，在脑实质中尚未被识别出的淋巴血管样细胞（LECs），它们是存在于胶质母细胞瘤中的，并通过分泌CCL21促进CCR7阳性GSCs的生长。通过干扰LEC与GSC之间的旁路传递，即破坏CCL21-CCR7通路，我们抑制了GSC的增殖和生长。此外，LECs产生的CCL21通过在GSC中诱导KAT5介导的HMGCS1在K273位点的甲基化，从而增强了HMGCS1蛋白的稳定性。HMGCS1促进了GSC中的胆固醇合成，这有利于肿瘤的生长。 glioblastoma标本中CCL21-CCR7通路的表达水平与KAT5的表达水平以及HMGCS1-K273甲基化状态呈相关性，从而为患者的预后提供了重要的信息依据。总体而言，胶质母细胞瘤包含了以前未被识别出的淋巴血管样细胞，这些细胞促进了血管间质细胞与肿瘤细胞之间的分子级联作用，这可能为治疗提供新的思路。