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Pip4k2c的缺失通过胰岛素依赖型PI3K-AKT通路激活赋予肝转移性器官倾向

原文发布日期：2024-01-29

英文摘要：

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肝转移（LM）对多种癌症类型均造成了差 survival 和治疗耐受性，但肝转移组织特异性转移机制尚不明确。通过在 vivo 中使用 CRISPR–Cas9 筛选实验，我们发现，Pip4k2c 损失引发了肝转移，但并未影响肺转移或原肿瘤生长。Pip4k2c 缺乏的细胞对胰岛素介导的 PI3K/AKT 信号途径表现出高度敏感性，并利用胰岛素丰富的肝脏环境实现组织特异性转移。我们观察到，在 3,511 例黑色素瘤患者的代谢数据中，PIPP4K2C 的表达水平及代谢变化显著，其中包括原肿瘤、肝转移和肺转移。此外，我们发现，在小鼠模型中，系统性 PI3K 抑制剂通过宿主介导的肝脏胰岛素水平上升，加剧了 Ppip4k2c 缺乏癌细胞引入的肝转移负担；但这种通路可通过联合使用 SGLT2 抑制剂或提供高碳水饮食来打破。因此，本研究展示了罕见的肝转移组织特异性转移机制，并提出了一种可用来对抗这些机制的治疗途径。

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Pip4k2c的缺失通过胰岛素依赖型PI3K-AKT通路激活赋予肝转移性器官倾向

Loss of Pip4k2c confers liver-metastatic organotropism through insulin-dependent PI3K-AKT pathway activation

原文发布日期：2024-01-29

英文摘要：

Liver metastasis (LM) confers poor survival and therapy resistance across cancer types, but the mechanisms of liver-metastatic organotropism remain unknown. Here, through in vivo CRISPR–Cas9 screens, we found that Pip4k2c loss conferred LM but had no impact on lung metastasis or primary tumor growth. Pip4k2c-deficient cells were hypersensitized to insulin-mediated PI3K/AKT signaling and exploited the insulin-rich liver milieu for organ-specific metastasis. We observed concordant changes in PIP4K2C expression and distinct metabolic changes in 3,511 patient melanomas, including primary tumors, LMs and lung metastases. We found that systemic PI3K inhibition exacerbated LM burden in mice injected with Pip4k2c-deficient cancer cells through host-mediated increase in hepatic insulin levels; however, this circuit could be broken by concurrent administration of an SGLT2 inhibitor or feeding of a ketogenic diet. Thus, this work demonstrates a rare example of metastatic organotropism through co-optation of physiological metabolic cues and proposes therapeutic avenues to counteract these mechanisms.