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BAX的小分子变构抑制剂对阿霉素诱导的心肌病有保护作用

原文发布日期：2020-03-02

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BAX的小分子变构抑制剂对阿霉素诱导的心肌病有保护作用

A small-molecule allosteric inhibitor of BAX protects against doxorubicin-induced cardiomyopathy

原文发布日期：2020-03-02

英文摘要：

Doxorubicin remains an essential component of many cancer regimens, but its use is limited by lethal cardiomyopathy, which has been difficult to target, owing to pleiotropic mechanisms leading to apoptotic and necrotic cardiac cell death. Here we show that BAX is rate-limiting in doxorubicin-induced cardiomyopathy and identify a small-molecule BAX inhibitor that blocks both apoptosis and necrosis to prevent this syndrome. By allosterically inhibiting BAX conformational activation, this compound blocks BAX translocation to mitochondria, thereby abrogating both forms of cell death. When co-administered with doxorubicin, this BAX inhibitor prevents cardiomyopathy in zebrafish and mice. Notably, cardioprotection does not compromise the efficacy of doxorubicin in reducing leukemia or breast cancer burden in vivo, primarily due to increased priming of mitochondrial death mechanisms and higher BAX levels in cancer cells. This study identifies BAX as an actionable target for doxorubicin-induced cardiomyopathy and provides a prototype small-molecule therapeutic.

摘要翻译：

多西他素是许多癌症治疗方案中不可或缺的一部分，但其使用受到致命的心肌病的限制。这种心脏毒性源于多种机制导致细胞凋亡和坏死，这些机制难以靶向治疗。在这里，我们显示了在多西他素诱导的心肌病中，BAX分子的清除速率是最关键的，并发现了抑制BAX活性的小分子药物，该药物可以阻止这两种形式的细胞死亡。通过 allosterically 呼吸受体 BAX 的构象激活，这种化合物阻止了 BAX 转移到线粒体，从而抑制两种形式的细胞死亡。当与多西他素一起给药时，这种 BAX 抑制剂可以防止 zebrafish 和 mice 中的心肌病发展。值得注意的是，在体内减轻白血病和乳腺癌负担的同时，心保护作用不会降低多西他素减少这些癌症的疗效，这主要是由于线粒体死亡机制被激活并导致了癌症细胞中 BAX 水平的增加。本文将BAX识别为多西他素诱导的心肌病的关键分子靶点，并提供了一种小分子治疗原型。